告别了过去那种必须扔一半原料的旧套路，磷手性药物的合成迎来了全新的时代。大自然里到处都能看到这种左手与右手的镜像关系，螺旋的DNA、叶片的叶脉，还有手机支架的外形，都是不对称的体现。这种不对称性在药物化学里至关重要，一对对映异构体的药效可能会有天壤之别。为了高效制备单一构型的分子，传统合成法不得不先把另一半浪费掉。Jacobsen团队这次干脆从根本上改变了思路，给起始的原料安排了完全是非手性的状态，然后通过“去对称化”的操作，一步就把立体中心给长出来了。 以前的催化反应通常需要等量的左旋和右旋底物，催化剂只能从中间挑一种。虽然最后能做出高纯度的产物，但原料的通用性和经济性就受到了很大限制。现在的方法完全不同了，催化剂把非手性的二氯膦衍生物给挑出来识别了一下，在温和条件下就让一个氯原子被胺取代了。这一步反应很关键，因为原本没有手性的原料，在一锅反应里就长出了立体中心。 生成的氯膦酰胺酯特别不稳定，但它的用途非常广泛。在碱性条件下它能变成膦酸盐；酸性条件下会被醇置换生成次膦酸盐；硫亲核试剂又能接上硫酯。这就是所谓的“一步多能”，同一中间体可以通往多条药物支路，大大提高了合成效率和多样性。 核苷类药物常常是用来提高抗肿瘤和抗病毒疗效的“前药”，而磷立体中心P(V)是决定活性的关键因素。作者以cGAMP为例展示了如何用新方法精准地构建出所需的立体构型。实验证明目标分子在细胞实验中表现出了预期的活性，这也证明了该策略在药物应用上的潜力。 尽管这次突破不小，但氯膦酰胺中间体还是面临着两个难题：一是容易外消旋化变成50/50的混合物；二是多功能单元很难分开纯化。未来的工作得围绕更高对映选择性的催化剂和更稳定的立体中间体来进行设计才行，这样才能把实验室里的“一步多能”变成工业化生产的“稳态高产”。尽管还有很多挑战要克服，但这场“不需要等量原料”的革命已经为药物化学打开了一扇全新的大门。