记者从山东师范大学获悉,该校冉杰、刘敏研究团队在细胞纤毛稳态调控机制研究领域获得突破。对应的研究成果已于近期在国际细胞生物学领域权威期刊《细胞死亡与分化》发表,影响因子达15.4分。这个发现为理解纤毛相关遗传性疾病的发病机理提供了全新视角。 纤毛是细胞表面的微管状结构,在细胞信号传导和物质运输中起到关键作用。当纤毛结构或功能出现异常时,可引发若干被统称为纤毛病的遗传性疾病,包括不孕不育、多囊肾病、神经系统退行性病变等。然而,学界对于细胞如何精确调控纤毛稳态的分子机制尚未完全掌握,特别是蛋白质翻译后修饰在其中作用长期存在认知空白。 研究团队将目光聚焦于一种名为UFMylation的特殊蛋白质修饰方式。这种修饰通过UFM1分子与靶蛋白共价结合实现功能调节,其核心酶系包括UBA5、UFC1和UFL1三种酶。尽管已知该修饰系统异常与多种疾病相关,但其在纤毛调控中的具体作用此前从未被揭示。 通过构建基因敲除小鼠模型,研究人员发现UFL1蛋白缺失会导致严重的生理缺陷。实验数据显示,无论雄性还是雌性敲除小鼠,其生育能力均显著下降,雄性小鼠还出现精子形态异常和活力降低。更为系统的组织病理学检查发现,这些小鼠的多个器官系统均出现异常,包括脑室扩张、骨骼发育不良、心脏传导障碍、肾脏病变以及视网膜结构与功能受损。 深入的细胞学研究揭示了问题的根源。研究团队在多种细胞模型中证实,UFL1定位于细胞中心体这一纤毛形成的关键部位。当UFL1缺失或表达降低时,细胞纤毛的长度明显缩短,具有纤毛的细胞比例大幅下降。相反,增加UFL1表达则能有效恢复纤毛的正常形态。 在分子机制层面,研究团队发现UFL1通过与IFT88蛋白直接结合发挥作用。IFT88是纤毛内物质运输系统的核心组件,对纤毛的组装和维持至关重要。实验证实,UFL1能够在IFT88蛋白的特定位点进行UFMylation修饰,这种修饰如同给IFT88穿上了保护衣,阻止其被细胞的蛋白质降解系统破坏。 研究数据显示,当UFL1缺失时,IFT88蛋白水平急剧下降,但其基因转录水平并无变化,这表明调控发生在蛋白质合成之后的阶段。深入的机制研究揭示,UFMylation修饰与另一种常见的蛋白质修饰方式泛素化之间存在竞争关系。泛素化通常标记蛋白质进入降解通道,而UFMylation则通过占据关键位点阻断这一过程,从而维持IFT88的稳定性和充足供应,保障纤毛的正常功能。 这一发现具有重要的临床转化价值。多囊肾病、原发性纤毛运动障碍等疾病严重影响患者生活质量,部分病例甚至危及生命,但目前缺乏有效的根治手段。研究团队的工作首次将UFMylation修饰系统与纤毛稳态联系起来,不仅丰富了对纤毛病发病机理的认识,也为开发针对性治疗策略提供了新的分子靶点。 从基础研究角度看,该成果揭示了细胞内不同蛋白质修饰系统之间的精妙平衡机制。UFMylation与泛素化的动态博弈,展现了细胞调控网络的复杂性和精确性。这种认知的深化有助于科研人员更全面地理解细胞生命活动的调控规律。
我国科学家在生命科学基础研究领域持续取得突破。这项成果不仅拓展了对细胞器调控的认识，更提示我们：攻克疑难疾病的关键往往隐藏在微观分子机制中。随着研究的深入，这些发现将为人类健康带来新的希望。