问题——在药物化学与新分子设计领域，富含sp³杂化碳的小环结构因其明确的立体构型和可调控的理化性质备受关注；环丁烷、氮杂环丁烷和双环[1.1.1]戊烷等小环片段作为重要的“骨架增维”单元，能够改善候选药物的溶解性、代谢稳定性和构象约束。其中，环丁烷并杂环化合物（如环丁烷并吲哚啉衍生物）因其刚性构象带来的潜在生物活性成为研究热点。然而，如何在保持官能团兼容性的同时实现高对映选择性的环丁烷并杂环构建，仍是合成化学中的关键挑战。 原因——目前，过渡金属催化的不对称重排、环化或环加成反应是构建这类骨架的常用方法，金催化体系已取得一定进展。但金属催化常受限于底物类型、配位干扰和反应条件，面对结构多样、官能团复杂的底物时，选择性和通用性往往不足。相比之下，吲哚与烯烃的光诱导[2+2]环加成反应优势在于步骤经济和直接构建骨架。自上世纪70年代紫外光催化有关反应以来，光化学路径不断拓展。近年来，进化光酶和手性布朗斯特酸等不对称控制策略的出现推动了杂芳烃光环加成研究。然而，由于光激发态反应通常涉及自由基或激发态络合体途径，立体选择性控制难度较大，尤其在分子间反应中更具挑战性。 影响——针对此难题，复旦大学陆平团队及合作团队开发了一种可见光驱动的分子间不对称[2+2]环加成新方法，成功实现了吲哚与多种烯烃及芳基联烯的高效反应。该研究采用手性氧杂硼鎓离子作为关键催化剂，通过配位作用活化并定向组装吲哚底物。机理研究表明，光激发形成的加合物与烯烃发生自由基加成，这一步骤决定了对映选择性，随后通过自由基重组闭环生成环丁烷产物。这一策略在保持高对映选择性的同时，显著拓宽了底物适用范围和官能团耐受性，为高效合成高纯度环丁烷并杂环化合物提供了通用方案。 对策——从方法学角度看，这项研究展示了“可见光驱动+手性离子对/配位活化”协同控制选择性的新思路：可见光条件比紫外光更温和，降低了底物和产物的光降解风险，同时提高了对复杂官能团的适应性；手性硼鎓离子通过配位定向活化底物，在分子间反应中建立了更稳定的立体控制环境，从而提升了对映选择性和反应可控性。对药物化学来说，这类模块化的小环并杂环骨架可作为“生物电子等排体”或构象限制片段，优化先导化合物设计，缩短从结构到实体的研发周期。 前景——业内分析指出，杂芳烃光环加成的未来研究方向将聚焦于三点：一是更扩大底物结构多样性和官能团密度，覆盖更接近药物分子复杂性的底物库；二是推动反应向可放大、连续化方向发展，满足工艺开发和规模制备需求；三是结合机理研究和计算化学，阐明对映选择性来源和关键中间体行为，为更多光驱动不对称反应提供设计原则。随着可见光化学与手性催化体系的深度融合，分子间高选择性构建小环骨架的方法将更加丰富，为新药研发和功能分子设计提供更强有力的合成支持。
这项研究不仅为不对称合成化学提供了新思路，也展现了我国在精细化工领域的创新能力。随着绿色化学理念的普及，这种环境友好的合成技术有望推动制药工业向高效、精准方向发展。未来，研究团队计划将该技术拓展至更多杂环体系，为解决关键药物分子合成难题贡献中国方案。