今年，上海交通大学医学院和复旦大学附属肿瘤医院联手搞出了一项新发现，把肠道里的一种菌阿克曼菌（Amuc）跟结直肠癌（CRC）的治疗给搭上了线。以前大家光盯着益生菌对代谢的好处，没想到这种原本住在肠道黏液里的“老住户”，居然能通过分泌一种叫Amuc_2172的东西悄悄改写肿瘤微环境（TME）的剧本。它能跨膜进入癌细胞，给组蛋白H3的第14位赖氨酸戴上乙酰化的“帽子”，也就是H3K14ac。这一步把细菌产物、组蛋白修饰跟结直肠癌的免疫反应转换直接连在了一起，成果还登上了《Gut》的封面。 要知道CRC在全球癌症排行榜上稳居第三，TME就是它的“保护罩”。过去大家要么想办法补充益生菌，要么给CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）用药，就是没人搞懂肠道菌群到底是怎么把信号传给癌细胞的。阿克曼菌以前倒是因为能黏附黏膜、抑制炎症被报道过，但它到底对CRC有啥用还没人说清楚。 这一回团队找到了一个机制链：先是Amuc_2172通过巨胞饮方式直接穿透癌细胞膜，24小时内能让一半以上的细胞变成H3K14ac阳性；接着乙酰化修饰把热休克蛋白70（HSP70）的转录和分泌水平给提了上去。HSP70本身不直接杀敌，但它像是个教练：在体外实验里能让更多CTLs从看热闹的变成杀手；在体内实验里能让肿瘤里浸润的CD8⁺T细胞增殖和杀伤能力翻了将近一倍。随着HSP70变多，TME从“冷”变“热”，PD-L1的表达也下来了，CD8⁺T细胞就进来得更多了。用小鼠做的试验显示，只要给小鼠口服相当于人类每天用量的Amuc_2172两周，肿瘤体积就能缩小大约45%，而且基本没啥毒副作用。 为了克服外源蛋白容易被降解、靶向性差的问题，团队开发了一种用巨噬细胞膜包裹Amuc_2172的纳米粒：外面的膜壳像是巨噬细胞的样子，能骗过身体的免疫系统不被吃掉；里面的酶还能持续释放去贴标签。在CT26小鼠模型里试了试，这种制剂把肿瘤抑制率提高到了68%，药主要都跑到肠系膜淋巴结和肿瘤组织里去了。 这次研究把细菌到乙酰化修饰再到HSP70激活CTLs的这条新路子给整明白了，给CRC免疫治疗提供了一个能口服、便宜的“开关”。接下来他们打算扩大样本量看看安全剂量是多少，再跟PD-1抑制剂联手看看效果怎么样；顺便再找找有没有别的细菌也能分泌这种酶活性，争取把肠道菌群调节变成一线的标准疗法。