问题：癌症治疗长期面临“疗效与毒副作用难以兼顾”的挑战。许多小分子抗癌药物需要全身给药，药物在正常组织分布难以避免，导致不良反应与剂量受限；同时，部分药物在肿瘤局部有效浓度不足，影响治疗效果。如何让药物更精准地到达肿瘤、并在病灶处稳定发挥作用，是提高疗效、降低毒性的关键课题之一。 原因：近年来，利用细菌天然的肿瘤归巢特性开展“活体递送”研究成为趋势。肿瘤组织往往存在缺氧、免疫抑制和异常代谢微环境，部分细菌更易在此富集并存活，因而具备成为“靶向载体”的条件。但传统策略多聚焦于让细菌携带药物或表达蛋白因子，仍可能面临装载效率、释放可控性以及体内稳定性等问题。将细菌深入改造为“可在原位合成药物的微型工厂”，有望从源头提升局部供给能力，并减少全身暴露。 影响：山东大学张友明教授团队与王海龙教授团队在对应的方向取得新进展。研究人员选择常用益生菌大肠杆菌 Nissle 1917 作为底盘菌——运用DNA重组工程等手段——对小分子抗癌药物罗米地辛的生物合成基因簇进行重构，并对基因表达调控与菌株基因组进行针对性修饰，构建出可在肿瘤原位合成并释放罗米地辛的重组菌株。论文于3月17日发表于《PLOS 生物学》。 在小鼠乳腺癌细胞构建的荷瘤小鼠模型中，研究团队采用尾静脉注射方式给予重组菌株。结果显示，获得的六株重组菌株均能在肿瘤部位合成罗米地辛并表现出抗肿瘤活性，其中四株的治疗效果与直接使用罗米地辛相当。进一步的蛋白组学分析提示，这类策略可能不仅依赖药物本身的细胞毒作用，还可能通过激活免疫应答、影响癌基因与抑癌基因相关通路共同发挥作用。研究认为，药物在肿瘤局部合成的方式有望降低全身性给药带来的不良反应风险，为“疗效—安全性”平衡提供新的技术路径。 对策：面向临床转化，仍需以更严格的标准推进系统评估。一是安全性与可控性：活菌制剂进入体内需明确其在不同器官的分布、清除规律以及潜在感染风险，建立可靠的“生物安全开关”和撤除机制。二是稳定性与一致性：原位合成药物依赖菌株代谢状态与肿瘤微环境，需进一步验证药物产量、释放动力学与批次一致性。三是适应证与联合策略：不同肿瘤类型微环境差异显著，应明确其对肿瘤富集能力与合成效率的影响，并探索与放化疗、免疫治疗等联合方案的增效与减毒潜力。四是监管与制造：活体药物与工程菌相关产品对生产工艺、质量控制和监管框架提出更高要求，需要在规范体系下逐步完善技术标准。 前景：业内人士认为，将肿瘤靶向细菌与小分子药物生物合成体系相结合，说明了合成生物学与肿瘤治疗交叉融合的方向。若后续在更贴近临床的模型、长期毒理与有效性验证中继续取得进展，并推动关键安全控制技术成熟，该策略有望为难治性肿瘤提供新的治疗补充路径。此外，基于“在病灶处制造药物”的理念也可能拓展至炎症、感染等局部疾病领域，为精准治疗开辟更广阔空间。
从"药物输送"到"原位合成"，该创新标志着我国在微生物工程领域的重要进步；未来需要通过扎实的临床转化研究，让实验室成果早日惠及患者。