长期以来,神经科学界对“大脑如何建立兴奋与抑制的平衡”高度关注。
大脑信息处理依赖兴奋性神经元的信号传递,也离不开抑制性神经元对过度放电的“制动”。
抑制性神经元一旦供给不足或类型组合失衡,神经网络可能出现异常同步放电或发育偏离,与癫痫、自闭症等疾病风险密切相关。
然而,人类在发育过程中如何形成规模庞大、类型复杂的抑制性神经元库,此前仍缺少直接证据和系统解释。
在这一背景下,清华大学与中国医学科学院北京协和医院联合团队以人类胎儿脑发育为研究对象,依托标准化人类胎儿生物样本库,围绕内侧神经节隆起(MGE)等关键脑区,构建覆盖妊娠9至39周的细胞发育图谱。
研究在系统鉴定细胞谱系的基础上,发现一类此前未被明确界定的神经干细胞——脑室下区放射状胶质细胞(SVZ RGC)。
功能实验表明,这类细胞在妊娠中晚期仍保持活跃分裂与产能,可持续生成抑制性神经元,并参与神经胶质细胞产生,为人类大脑发育阶段抑制性神经元“供给不断档”提供了关键来源。
造成这一现象的原因,既与细胞类型本身的分裂行为有关,也与其在脑组织中的空间位置和分化节律密切相连。
跨物种比较显示,SVZ RGC仅见于灵长类大脑,其分子特征、空间分布及增殖方式均不同于既往认识的神经干细胞类型。
这意味着,人类及其近缘物种可能在腹侧端脑形成了更强的抑制性神经元“生产能力”,从而支持更复杂的神经回路构建与功能分工。
更重要的是,研究进一步解释了抑制性神经元“多而不乱”的形成规律。
团队发现,人类MGE区域存在高度区隔化的神经祖细胞域,不同区域的祖细胞按严格的时空顺序生成特定类型的抑制性神经元:在发育早期,脑室区以LHX8/ISL1等标记的祖细胞群为主导;随孕周推进,产能重心逐步转移至脑室下区,以EPHA5/MEF2C等标记的祖细胞域接续“接力”。
这种“出生时间与所在位置共同决定细胞类型”的发育规则,使得数百种抑制性神经元可以在有限的胚胎窗口内有序产生,降低随机分化带来的网络风险,为后续皮层回路精细化奠定基础。
这一发现带来的影响体现在两个层面:一是对人脑进化机制的解释力增强。
研究提出皮层进化的“双引擎模型”:背侧端脑的外侧放射状胶质细胞驱动兴奋性神经元扩增,腹侧端脑的SVZ RGC促进抑制性神经元增殖,两条路径相互配合,维系兴奋—抑制平衡,并可能支撑高级认知能力的形成。
二是为脑疾病研究打开新的生物学入口。
抑制性神经元的发育缺陷与电活动异常、社交与行为表型改变等相关,SVZ RGC作为关键源头细胞之一,为相关疾病的病因研究、风险评估与干预策略提供潜在靶点与评价指标。
在对策层面,业内人士认为,下一步应推动基础发现向可验证、可转化的研究链条延伸:其一,结合类器官、动物模型与人源细胞体系,验证SVZ RGC的分化调控网络,明确其在不同发育阶段对抑制性神经元亚型构成的贡献;其二,围绕兴奋—抑制平衡建立可量化指标体系,探索发育窗口期的关键分子信号与可干预节点;其三,加强临床样本与多组学数据的整合,评估相关通路在癫痫谱系、自闭症谱系等疾病中的一致性与异质性,为分层诊疗提供依据。
展望未来,随着人类发育脑图谱持续完善,以及单细胞测序、空间转录组、谱系追踪等技术迭代,关于“哪些细胞在何时何地决定大脑网络基线”的问题将得到更精确的答案。
SVZ RGC的鉴定提示,理解人脑独特性不能只盯住单一神经元类型的增多,还要看到不同发育引擎的协同与制衡。
围绕抑制性神经元的生成规则、迁移路径和回路整合机制展开研究,有望在基础科学与临床应用之间架起更稳固的桥梁。
从细胞层面揭示大脑发育的奥秘,既是对生命本质的深刻探索,也是为人类健康事业提供科学支撑的必由之路。
此次我国科学家在神经干细胞研究领域取得的原创性突破,不仅丰富了人类对自身大脑发育规律的认知,更展现了基础医学研究向临床应用转化的广阔前景。
随着相关研究的持续深入,人类终将更加透彻地理解大脑这一"宇宙中最复杂的三磅物质",为神经系统疾病的防治开辟更多可能性。