大家好，今天咱们聊聊癌症疫苗，特别是它在2025年这一两年里迎来的转机。说实话，免疫检查点抑制剂虽然把癌症治疗格局给弄变了，却很难让大部分患者真正活得久。癌症疫苗的核心任务就是让肿瘤特异性的T细胞多起来，以前因为T细胞耐受啊、激活不足这些问题，临床效果一直不太好。不过最近几年，把新抗原疫苗跟免疫治疗结合起来，在对付早期肿瘤和微小残留病灶（MRD）上，确实有了明显的好处。今天我想结合最新的研究，给大伙儿拆解拆解疫苗是怎么设计的、选什么抗原、用什么方式送进去，还有怎么用的逻辑，顺便梳理一下下一代疫苗的研发路子。我更愿意相信是技术迭代让这玩意儿终于走出了几十年的低谷。 先来说说为啥癌症疫苗沉寂了那么久。免疫检查点抑制剂顶多是修修补补现有的T细胞功能，根本没法让新的抗肿瘤T细胞增多。传统疫苗挑的那些肿瘤相关抗原太容易让人免疫耐受了，所以效果一直不咋地。直到新抗原、强力佐剂还有个性化递送平台出现了，这才彻底把局面给扭转了。现在的临床级个性化疫苗2个月内就能做好，精准的抗癌免疫终于有可能变成现实了。 再看看临床上发生了什么变化。以前的疫苗基本都在晚期转移癌那里试效果，肿瘤周围的环境太抑制免疫了，大肿瘤负担也直接把疫苗想调动的免疫给抵消了。后来试着联合免疫检查点抑制剂在早期用也没见多大动静。咱们来看看最近的临床试验表格（表1），2020到2025年间核心的临床试验数据。 现在看来最好的用武之地还是在辅助或者新辅助治疗阶段。切除手术后肿瘤负担极低的时候打疫苗能很好地防止复发。黑色素瘤那个KEYNOTE-942研究就显示了这个道理，个性化的mRNA新抗原疫苗配上帕博利珠单抗（Keytruda），无复发生存期明显比单用免疫治疗要长。新辅助治疗虽然能提前激活T细胞，但术后的抑制会削弱效果。坦白讲我更看好辅助阶段的应用，尤其是那些术后病理没完全缓解的病人。 说到效力这块儿不能光看峰值高低。学界以前用T细胞峰值（Cmax）来判断疫苗好不好其实不靠谱，真正得看曲线下面积（AUC），它才能反映出免疫细胞能活多久。这直接关系到能不能活下去。疫苗把T细胞送进肿瘤里去、让它在那个环境里保持活性才是关键。另外外周血里的表观遗传特征可以当指标用，能弥补辅助治疗没法做活检的短板。 再来聊聊选什么样的抗原最重要。肿瘤特异性抗原（新抗原）才是真正的“抗癌密码”，它们是从肿瘤体细胞突变里长出来的，没中枢耐受的问题。用长读长测序加上算法优化能挖到更多结构变异和可变剪接带来的新抗原。还有些非经典蛋白质组也能带来新靶点，低突变负荷的肿瘤也能找到东西打。多打几个靶点能降低肿瘤逃票的风险，数量精准不精准倒是次要的。 递送和激活这块儿最关键的还是要让树突状细胞（DC）超活化才行。DC是疫苗激活免疫的核心节点，老款的佐剂只能调动部分DC功能，没法产生长效的记忆T细胞。 关于递送平台的选择也很有意思。原位疫苗直接在局部激活免疫挺安全的，但很难搞起全身反应；合成疫苗里的mRNA脂质纳米平台因为制备快成了主流选择；半合成平台和人工载体细胞能模拟细胞死亡的过程；全肿瘤细胞疫苗虽然覆盖了所有抗原但获取自体细胞太难。 最后说说未来的发展方向吧。如果把疫苗跟CAR-T或者TIL这种细胞治疗联合起来用就能延长治疗细胞在体内的存留时间。下一代疫苗肯定会在DC超活化佐剂和双靶点设计上下功夫。 其实我更愿意相信只要把应用场景找对了、设计细节优化好了，癌症疫苗就能成为实体瘤精准治疗的核心武器。 以上就是我结合最新进展跟大伙儿分享的一点看法。