问题——膜蛋白中的G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞信号传导的关键节点，参与感觉、情绪、心血管和代谢等重要生理过程；人体内有800多种GPCR，全球超过30%的上市药物以其为靶点。然而，在基因突变导致的结构性功能障碍中，传统小分子药物或抗体药物往往难以精准调控：要么无法恢复受体的正确构象和动态行为，要么缺乏信号通路的选择性，导致疗效有限且副作用风险较高。如何从分子层面“重塑”受体功能，成为膜蛋白药物研发的重要挑战。 原因——GPCR以“七次跨膜螺旋”构型完成信号传递，其功能依赖于跨膜区的精细构象变化与动态平衡。突变可能改变关键位点的空间排布，使受体“失灵”（无法激活）或“失控”（异常持续激活）。此外，蛋白质从头设计面临巨大组合空间和高筛选成本的难题：即便60至80个氨基酸构成的短蛋白，其可能的候选序列数量也远超传统方法的探索能力。 影响——针对这些问题，浙江大学医学院副院长张岩与计算机学院章敏团队提出“外骨骼式”受体调控方案，设计出可作用于GPCR的人工跨膜蛋白模块（GEM）。该模块并非受体的一部分，而是通过“套接”方式占据关键位置，限制或引导受体跨膜区的运动轨迹，从而改变信号输出方式。研究表明，这种外部框架可将受体的跨膜结构从七次扩展至九次甚至十三次，实现对受体激活、关闭及信号偏向性的精准调控。该思路为突变引起的受体功能障碍提供了新干预方向，也为有关疾病（如某些神经系统疾病）的研究带来新工具和策略。 对策——研究的关键在于将“分子设计—候选缩减—实验验证”形成闭环，使跨膜蛋白的工程化调控成为可能。团队利用计算与算法驱动的设计流程，大幅缩减候选序列数量，提高研发效率并降低试错成本。与传统依赖外源配体的方法不同，“外骨骼式”调控通过结构约束精确调节受体动态行为，尤其适用于复杂突变背景下的功能校正。未来需深入评估模块的稳定性、特异性、递送方式和生物安全性，并在更多受体家族和疾病模型中验证其通用性。 前景——业内认为，膜蛋白的工程化调控将成为生命科学和药物研发的重要方向。该研究的模块化理念具有潜力：若能按需组合不同功能模块，定向调控信号通路，可能形成“可编程”的细胞信号调节体系，为精准医学和合成生物学提供新工具。随着结构生物学、计算设计和高通量技术的融合，“难成药”或“难纠偏”靶点的解决方案将更加丰富，推动药物研发从“发现”向“设计”转变。
这项来自中国实验室的原创研究不仅说明了基础科研与临床需求的结合，更标志着我国在生物医药前沿领域从跟跑转向并跑甚至领跑；随着蛋白质设计技术的突破，“定制化医疗”的愿景正逐步接近现实。该成果的转化应用前景广阔，有望引领生物医药产业的新一轮变革。