上海这边的研究团队搞出了个新办法，能在大脑里精准地修正错误，这对治疗像自闭症这类神经发育疾病可是个大好事。好多家里的孩子受着这种病的折磨，一直没什么药能治，家长们心里急得很。2月19日那天晚上，国际顶级期刊《自然》刊登了个重磅消息，这个发现算是给基因治疗领域开了个新口子。科学家们这回盯着的是叫snijders blok–campeau综合征的毛病，它的“罪魁祸首”是因为chd3基因出了岔子。 就像一本书的关键段落打错了字，这个基因异常就会让孩子的神经发育出问题，出现自闭倾向、发育慢、说话结巴、脑子笨还有手脚没力气这些症状。以前因为病因太复杂，大家一直找不到好的治疗路子。为了对付这种情况，研究人员先弄了个人类化的突变小鼠模型。这些老鼠的表现跟患者特别像，不爱理人、爱做重复动作、反应慢、叫得怪、走路还不协调。这就给下一步的研究搭好了一个很精准的“疾病平台”。 好在这次研究的病因很清楚，大家就能去试着开锁修好了。团队里的人设计了一种新型的腺嘌呤碱基编辑器——tada-embedded adenine base editor（teabe），这个东西就像是个专门修基因的巧手工人。以前那种操作容易把DNA链切断太粗暴了，新工具不一样，它能找准位置把错误的碱基对修好，就像在书页上改个错字一样，不会弄坏其他地方的结构，风险小很多。 为了选出最稳当的“修复方案”，大家在细胞里试了几十种引导RNA和编辑器的组合，最后挑出了效果最好、改错最少的那组。实验做出来后，他们把定制好的编辑器通过尾巴上的静脉打进了突变小鼠的身体里。结果挺好的，编辑器顺利跑到了小鼠脑子里好几个地方去干活儿，而且没怎么伤到旁边正常的基因。 关键的是，随着chd3蛋白恢复正常水平，小鼠的行为也变好了。以前见着同伴就躲的它们现在开始主动玩闹了；以前分不清新旧东西的它们现在认识得很清楚；以前在迷宫里迷路的它们现在学得快、记性也好。还有走路也稳当了不少。 既然要拿这东西给人治病，安全肯定是第一位的。研究团队用guide-seq技术在基因组里查了一圈可能脱靶的地方。发现不管是在人的细胞里还是在老鼠的脑子里，被错误修改的比例都不到1%，可以说很低了。他们还把编辑过程中可能产生的小变动也检查了一遍，确认不会影响到chd3蛋白的正常功能。 光在老鼠身上管用还不够，还得看在非人灵长类动物身上行不行。于是他们给猴子做了鞘内注射aav9-teabe实验。结果显示编辑器在猴子脑子里活了起来并完成了拼接工作，能明显检测到碱基被改的痕迹。这就说明这项技术不光能用在老鼠身上也能用在人身上的实验动物模型上。 大家都知道从动物实验到人身上用还有很长一段路要走。现在团队已经开始计划下一步怎么做了：要把编辑器改得更优化一点；找一种更安全的办法把它送进去；建立一个跟人更像的类器官疾病模型；还要做个大型动物的长期安全性测试系统。希望以后能有更多的神经发育疾病患者受益于这种碱基编辑的治疗策略。 这个研究是由上海交通大学医学院附属新华医院发育行为儿童保健科还有教育部-上海市环境与儿童健康重点实验室的李斐教授、杨侃副研究员带的团队搞出来的；他们还跟上海交通大学医学院松江研究院的仇子龙教授团队、复旦大学脑科学转化研究院的程田林研究员团队以及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的李劲松院士团队合作完成的。文章作者是唐闻佳，编辑是拾上观号作者：上海科技。