问题——“关键分子”如何致病长期缺乏直接证据； 神经酰胺是一类鞘脂分子，早19世纪末就已从脑组织中分离鉴定。长期以来，它既被视为细胞膜的重要结构成分，也被证实参与细胞凋亡、分化和衰老等过程。临床与流行病学研究显示，血液神经酰胺水平升高与2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化等密切有关，并具有一定的心血管风险预测价值。然而，神经酰胺究竟通过何种“感应器”触发细胞内信号、进而加重心血管与代谢性疾病，一直缺少明确靶点。学界围绕其是否存在特异性膜受体的探索持续多年，成为机制阐明与药物研发的关键瓶颈。 原因——技术难点叠加学科壁垒，导致靶点“久寻不见”。 与传统水溶性信号分子不同，神经酰胺易聚集、易沉淀，难以制备均一稳定的工作溶液，受体筛选和重复验证难度很大；同时，其信号转导可能涉及多通路、弱结合与瞬时相互作用，常规检测体系不易捕捉。山东大学孙金鹏、于晓团队长期研究G蛋白偶联受体（GPCR），积累了配体捕获、活性检测与靶点确证等方法。针对“神经酰胺是否存在膜受体”这个核心问题，团队联合北京大学、中日友好医院、温州医科大学等单位，先在实验层面建立体外稳定溶解体系，确保神经酰胺在工作浓度下保持均一且可重复；随后用靶向质谱验证稳定性，并搭建高灵敏度的第二信使与G蛋白活性检测平台，打通从样品制备到功能读出的关键环节，为大规模受体筛选提供了可行路径。 影响——首次锁定受体并解释致病链条，为风险干预提供“可药化入口”。 依托上述平台，研究团队确认FPR2和CYSLTR2等膜受体可识别神经酰胺，并继续阐明受体介导的信号通路如何推动炎症反应、代谢紊乱及心血管损伤，补上了神经酰胺异常积累与动脉粥样硬化、心肌梗死风险升高之间的关键环节。对临床而言，这一发现意味着神经酰胺不再只是“危险指标”，而是具有明确受体靶点的致病信号分子；对心梗、心源性猝死等重大疾病，风险识别与药物干预有望从传统脂质管理拓展到“受体—通路”层面的精准阻断。有业内人士认为，在心血管病防治从“单一指标控制”走向“多通路干预”的趋势下，新受体的确认将为联合治疗策略提供新的依据。 对策——从机制到药物雏形，推动基础研究走向转化应用。 围绕新发现受体，相关团队已开展拮抗剂研发，并在临床前动物模型中观察到对肾衰竭相关心血管损伤及心源性猝死风险的缓解效果，为“阻断受体—切断致病信号”的策略提供了初步证据。，另一条与受体研究相互呼应的线索也在推进：合作团队系统阐明宿主可通过神经酰胺感知肠道微生物相关酶及代谢物，发现肠道真菌生成的次级代谢产物可影响神经酰胺合成关键酶，从而调控其水平并改善相关疾病表型。这提示除药物干预外，通过微生态与代谢通路调节来降低神经酰胺负担，可能成为预防与早期干预的重要补充。 前景——重大慢病防控或迎来“新靶点+新策略”的窗口期。 当前，心血管与代谢性疾病负担仍在上升，亟需在早期预测、精准干预和长期管理上形成更多可验证的新工具。神经酰胺受体的确证，一上有助于回答“指标升高为何致病”，推动风险分层从相关性走向更清晰的因果链条；另一方面为新药研发提供了明确靶点，并可能带动检测试剂、伴随诊断和个体化用药方案的发展。未来3至4年，相关拮抗剂若进入临床验证并证实安全有效，有望在高风险人群心梗预防、肾病合并心血管事件干预以及心源性猝死风险控制等方向提供新的临床选择。同时，围绕“微生物—神经酰胺—受体信号”的全链条研究，或将完善对慢病发生机制的系统认识，推动跨学科协同创新。
这项研究不仅为神经酰胺“如何致病”提供了关键证据，也为心血管与代谢性疾病的干预打开了新的思路。由“信使”到“感应器”的发现链条，展示了从基础机制到潜在药物靶点的转化路径。随着涉及的拮抗剂的临床推进，此成果有望为心血管与代谢性疾病患者带来新的治疗选择，也表明我国在相关领域的基础研究与转化探索已具备较强的国际竞争力。